No Image

Фоскарнет и ганцикловир

СОДЕРЖАНИЕ
6 просмотров
17 ноября 2019

Данная группа включает следующие АМП — ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир.

Ганцикловир по структуре, метаболизму и механизму действия очень близок к ацикловиру, но значительно более токсичен. Для индукции эффекта при ЦМВ ретините ганцикловир применяется в/в, для поддерживающей терапии — внутрь. В зарубежных странах также имеется специальная лекарственная форма в виде внутриглазных имплантатов, которая применяется при ЦМВ ретините у пациентов со СПИДом.

Валганцикловир* представляет собой пролекарство для перорального приема, которое в организме превращается в ганцикловир. В отличие от последнего имеет значительно более высокую биодоступность (60%).

Фоскарнет** (тринатрия фосфоноформат) является органическим аналогом неорганического пирофосфата. Вводится в/в, обладает высокой нефротоксичностью. Активен в отношении не только ЦМВ, но и против ВПГ, резистентных к ацикловиру (см. Противогерпетические препараты).

Цидофовир* является производным цитозина, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Вводится в/в, обладает высокой нефротоксичностью. Применяется при ЦМВ ретините у пациентов со СПИДом.

* Не зарегистрирован в России
** В России зарегистрирован только крем

Ганцикловир

Механизм действия

В клетках, пораженных ЦМВ, ганцикловир превращается в активную форму — ганцикловира трифосфат, который ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

Спектр активности

Главное клиническое значение заключается в действии на ЦМВ.

Фармакокинетика

Ганцикловир как правило вводится только в/в, реже применяется внутрь. Период полувыведения в плазме составляет 3,5 ч, внутриклеточный — 12 ч, по сравнению с 1–2 ч у ацикловира. Ганцикловир для перорального приема имеет более длительный период полувыведения (5 ч), низкую биодоступность (8–9%), поэтому применяется исключительно для поддерживающей (супрессивной) терапии. Ганцикловир практически не метаболизируется и выводится почками.

Нежелательные реакции

НР при приеме противоцитомегаловирусных препаратов отмечаются довольно часто и требуют особого внимания.

Гематологические реакции (до 40%): нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Отмечены случаи тяжелой персистирующей нейтропении, осложненной фатальной инфекцией. Фактор риска: СПИД. Меры профилактики: регулярный контроль картины крови, коррекция дозы в случае необходимости. Меры помощи: отмена препарата, применение гранулоцитарно-макрофагаль­ного колониестимулирующего фактора.

ЖКТ: диарея (44%), анорексия, рвота.

Нервная система: нейропатия (9%).

Местные реакции: флебит, катетер-ассоциированные инфекции. Меры профилактики: вводить медленно, не менее чем за 1 ч.

Общие реакции: лихорадка (у 48% пациентов), озноб, потливость, зуд, вторичная бактериальная инфекция

У животных описана мутагенность, тератогенность, нарушения сперматогенеза при приеме больших доз, вплоть до бесплодия.

Показания

ЦМВ ретинит у пациентов с иммунодефицитом, включая СПИД.

Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации внутренних органов (в/в и внутрь).

Противопоказания.

Предупреждения

Общие. Эффективность и безопасность ганцикловира не установлена при лечении других форм ЦМВ инфекции (кроме ретинита). Ганцикловир также не применяется у пациентов без нарушения иммунитета.

Беременность. Ганцикловир может применяться при беременности только в том случае, если польза от его применения превышает потенциальный риск.

Кормление грудью. При применении ганцикловира следует прекратить кормление грудью.

Педиатрия. Использование ганцикловира у детей возможно только в том случае, если польза от его применения превышает потенциальный риск.

Гериатрия. Ганцикловир следует применять с осторожностью пожилым людям в связи с возможным понижением функции почек и наличием сопутствующих заболеваний.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек следует проводить коррекцию дозы ганцикловира.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы не требуется. Однако следует помнить о возможности развития гепатита при передозировке ганцикловира.

Читайте также:  На какой день делают маммограмму

Лекарственные взаимодействия

Повышение концентрации ганцикловира в сыворотке крови вызывают циклоспорин и амфотерицин В. Ганцикловир, в свою очередь, ведет к росту концентрации циклоспорина в крови. Не следует сочетать ганцикловир с имипенемом, ввиду повышения риска развития судорог.

Информация для пациентов

При терапии ЦМВ ретинита может отмечаться прогрессирование заболевания, поэтому следует проводить регулярное обследование у офтальмолога. Препарат может вызвать лихорадку, озноб, тошноту, рвоту, понижение аппетита.

При применении ганцикловира часто отмечается нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Может повышаться уровень креатинина.

Ганцикловир вызывает уменьшение образования спермы у животных и может вызвать бесплодие у мужчин. Ввиду того, что ганцикловир может вызвать аномалии развития у плода, его нельзя принимать во время беременности, а при использовании у женщин детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции. Мужчины дол­жны пользоваться презервативами во время и в течение 3 мес после терапии ганцикловиром.

Так как ганцикловир вызывал опухоли у животных, у человека он рассматривается как потенциальный канцероген.

Капсулы ганцикловира принимать внутрь во время еды.

Цитомегаловирусная инфекция: лечение

При цитомегаловирусной инфекции назначают ганцикловир или фоскарнет ( табл. 19.10 ). Оба препарата проявляют сходную противовирусную активность. Однако при лечении цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных предпочтение часто отдается фоскарнету, так как его можно применять в сочетании с зидовудином (ганцикловир вызывает угнетение кроветворения, поэтому в сочетании с зидовудином не применяется). В контролируемых испытаниях показано, что продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных при лечении цитомегаловирусной инфекции фоскарнетом несколько выше, чем при лечении ганцикловиром. Возможно, увеличение продолжительности жизни при применении фоскарнета связано с прямым действием препарата на ВИЧ. Длительность лечения ганцикловиром и фоскарнетом составляет 2-3 нед.

Для профилактики рецидивов препараты назначают пожизненно н поддерживающих дозах. При цитомегаловирусном ретините ганцикловир и фоскарнег эффективны у 80% больных, при длительном поддерживающем лечении они вызывают стойкую ремиссию у 60-85% больных.

Ганцикловир назначают в дозе 10 мг/кг/сут в/в в течение 2-3 нед. Затем дозу снижают до 5-6 мг/кг/сут в/в не менее 5 раз в неделю. Поддерживающее лечение ганцикловиром проводят пожизненно. Для длительного введения препарата необходим постоянный венозный доступ. Основное побочное действие ганцикловира — угнетение кроветворения. При значительной нейтропении приходится временно прерывать лечение или назначать молграмостим или филграстим .

При непереносимости или неэффективности ганцикловира применяют фоскарнет. Нередко с него начинают лечение. Фоскарнет вводят в/в в дозе 60 мг/кг каждые 8 ч с помощью инфузионного насоса в течение 2-3 нед, затем в дозе 90-120 мг/кг/сут в/в пожизненно. Основные побочные эффекты — нефротоксичность и электролитные нарушения, прежде всего нарушение обмена кальция и нарушение обмена фосфора . Иногда фоскарнет вызывает анемию . Гипокальциемия (вследствие гиперфосфатемии ) бывает причиной нейротокснческого действия, которое наблюдается при назначении фоскарнета в высоких дозах. При лечении фоскарнетом необходимо внимательно следить за функцией почек — при нарушении фильтрации дозу препарата снижают.

Поражение ЖКТ , вызванное цитомегаловирусом. лечат так же, как цитомегаловирусный ретинит .

Для предупреждения цитомегаловирусной инфекции в группах риска с успехом применяют ряд мер. Риск передачи цитомегаловируса при переливании крови резко снижается при заготовке крови только от серонегативных доноров и при использовании отмытых эритроцитов. Риск передачи цитомегаловируса при трансплантации внутренних органов и костного мозга снижается при подборе для серонегативных реципиентов серонегативных доноров. Испытываются живая (на основе штамма Towne) и субъединичная вакцины против цитомегаловируса, но обе пока еще далеки от внедрения в практику.

Читайте также:  Знаменитости из калифорнии

Иммуноглобулин против цитомегаловируса , согласно опубликованным данным, снижает частоту цитомегаловирусной инфекции и суперинфекций, вызванных грибами и простейшими, у серонегативных реципиентов почки. Результаты испытаний этого препарата на реципиентах костного мозга противоречивы. Показано, что профилактический прием ацикловира снижает частоту цитомегаловирусной инфекции у серонегативных реципиентов почки, однако для лечения цитомегаловирусной инфекции препарат неэффективен.

Аналог гуанозина ганцикловир значительно активнее в отношении цитомегаловируса , чем его предшественник ацикловир . В зараженных цитомегаловирусом клетках ганцикловир фосфорилируется (с участием вирусной протеинкиназы, кодируемой геном UL97 ) и превращается в трифосфат, избирательно подавляющий вирусную ДНК-полимеразу. В клинических испытаниях ганцикловир был эффективен в 70-90% случаев цитомегаловирусного ретинита и цитомегаловирусного колита у больных СПИДом . У реципиентов костного мозга с цитомегаловирусной пневмонией ганцикловир в сочетании с иммуноглобулином против цитомегаловируса был эффективен в 50-70% случаев, но сам по себе оказался малоэффективным, Профилактическое лечение ганцикловиром показано реципиентам внутренних органов икостного мозга из группы риска (наличие антител к цитомегаловирусу перед трансплантацией или выделение вируса после трансплантации). У многих больных СПИДом после отмены ганцикловира цитомегаловирусная инфекция быстро рецидивирует, поэтому им рекомендуется длительное поддерживающее лечение. У больных, получающих препарат дольше 3 мсс, вирус часто становится устойчивым к ганцикловиру вследствие мутации гена UL97 .

При цитомегаловирусном ретините сначала назначают ганцикловир в/в, 5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 14-21 сут, а затем переходят на поддерживающие лечение. Существует несколько схем поддерживающего лечения. Если ганцикловир вводят в/в, назначают 5 мг/кг 1 раз в сутки ежедневно или 6 мг/кг 1 раз в сутки 5 раз в неделю. Нейтропения развивается у 16-29% больных, но поддается лечению препаратами Г-КСФ и препаратами ГМ-КСФ . Если ганцикловир назначают внутрь, поддерживающая доза — 3 г/сут. Офтальмоскопия показывает, что при поддерживающей терапии ганцикловиром внутрь болезнь начинает прогрессировать раньше, чем при в/в введении препарата (в среднем через 68 и 96 сут соответственно, р = 0,03). Преимущества приема ганцикловира внутрь — удобство для больных и меньшая токсичность. Профилактическое лечение больных СПИДом из группы риска (количество лимфоцитов СD4 менее 100 в мкл) ганцикловиром внутрь было предметом двух контролируемых испытаний, которые дали неоднозначные результаты.

Фоскарнет тоже подавляет ДНК-полимеразу цитомегаловируса . Для проявления противовирусного действия препарату не требуется фосфорилирование, поэтому он активен и в отношении штаммов, устойчивых к ганцикловиру . При сравнительном испытании фоскарнета и ганцикловира на 234 больных СПИДом с цитомегаловирусным ретинитом оба препарата проявили одинаковую эффективность. Однако получавшие фоскарнет больные в среднем прожили дольше, чем получавшие ганцикловир (12,6 и 8,5 мес соответственно). Среди объяснений этого факта наиболее вероятны два:

— фоскарнет обладает антиретровирусным действием или

— в группе получавших фоскарнет больных больший процент лиц одновременно лечился зидовудином .

Фоскарнет переносится хуже ганцикловира . Он нефротоксичен , вызывает гипомагниемию , гипокалиемию , гипокальциемию , язвы половых органов , расстройства мочеиспускания , тошноту , парестезии . Кроме того, фоскарнет можно вводить только инфузионным насосом под наблюдением врача. Eнфузионная терапия, а в случае почечной недостаточности — коррекция дозы позволяют снизить тяжесть побочных эффектов. Для больных, которым противопоказана нагрузка объемом (например, для страдающих дилатационной кардиомиопатией ), препарат не годится. Фоскарнет рекамендуется вводить в течение 2 нед. по 60 мг/кг в/в каждые 8 ч, однако в дозе 90 мг/кг каждые 12 ч он не менее эффективен и не более токсичен. Поддерживающее лечение фоскарнетом — 90-120 мг/кг в/в 1 раз в сутки. Лекарственных форм для приема внутрь не существует. При длительном лечении возможно появление устойчивости к фоскарнету .

Читайте также:  Опухла уздечка языка

Новый способ лечения цитомегаловирусного ретинита основан на имплантации капсул, обеспечивающих медленное высвобождение ганцикловира в стекловидное тело. Капсулы доказали свою эффективность, но при поражении второго глаза и при генерализованной цитомегаловирусной инфекции они бессильны. Кроме того, этот метод лечения сопряжен с риском отслойки сетчатки . Изучаются возможность применения капсул одновременно с системой противовирусной терапией и эффективность комбинированного лечения ганцикловиром и фоскарнетом . Испытываются новые препараты, в том числе цидофовир .

Химиопрепараты

Данная группа включает следующие противовирусные препараты:

ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир.

Ганцикловир по структуре, метаболизму и механизму действия очень близок к ацикловиру, но значительно более токсичен. Для индукции эффекта при цитомегаловирусном ретините ганцикловир применяется внутривенно, для поддерживающей терапии — внутрь. В зарубежных странах также имеется специальная лекарственная форма в виде внутриглазных имплантатов, которая применяется при цитомегаловирусном ретините у пациентов со СПИДом.

Валганцикловир представляет собой пролекарство для перорального приема, которое в организме превращается в ганцикловир. В отличие от последнего имеет значительно более высокую биодоступность (60%).

Фоскарнет (тринатрия фосфоноформат) является органическим аналогом неорганического пирофосфата. Вводится внутривенно, обладает высокой нефротоксичностью. Активен в отношении не только цитомегаловирусов, но и против вирусов простого герпеса, резистентных к ацикловиру.

Цидофовир является производным цитозина, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Вводится внутривенно, обладает высокой нефротоксичностью. Применяется при цитомегаловирсном ретините у пациентов со СПИД-ом.

Ганцикловир.

В клетках, пораженных цитомегаловирусом, ганцикловир превращается в активную форму — ганцикловира трифосфат, который ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

Главное клиническое значение заключается в действии на цитомегаловирусы.

Ганцикловир как правило вводится только внутривенно, реже — применяется внутрь. Период полувыведения в плазме составляет 3,5 ч, внутриклеточный — 12 ч, по сравнению с 1 — 2 ч у ацикловира. Ганцикловир для перорального приема имеет более длительный период полувыведения (5 ч), низкую биодоступность (8 — 9%), поэтому применяется исключительно для поддерживающей (супрессивной) терапии. Ганцикловир практически не метаболизируется и выводится почками.

Нежелательные реакции при приеме противоцитомегаловирусных препаратов отмечаются довольно часто и требуют особого внимания.

Гематологические реакции (до 40%): нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Отмечены случаи тяжелой персистирующей нейтропении, осложненной фатальной инфекцией. Фактор риска: СПИД.

ЖКТ: диарея (44%), анорексия, рвота.

Нервная система: нейропатия (9%).

Местные реакции: флебит, катетер-ассоциировнные инфекции. Меры профилактики: вводить медленно, не менее чем за 1 ч.

Общие реакции: лихорадка (у 48% пациентов), озноб, потливость, зуд, вторичная бактериальная инфекция.

Ганцикловир— порошок для инъекций0,5 г во флаконах внутривенно (медленно, не менее чем за 1 ч).
— капс.0,25 г.

терапия — 5 мг/кг х каждые 12 ч в течение 2 — 3 недель

поддерживающая терапия — 5 мг/кг х каждый 24 ч в течение 3 мес.

после трансплантации — 1 г х каждый 8 ч во время еды в течение

Комментировать
6 просмотров
Комментариев нет, будьте первым кто его оставит

Это интересно
No Image Венерология
0 комментариев
No Image Венерология
0 комментариев
No Image Венерология
0 комментариев
No Image Венерология
0 комментариев
Adblock detector